Η ωρίμανση του ανοσοποιητικού συστήματος στην εφηβεία
Ο άνθρωπος καθώς και τα άλλα θηλαστικά ζουν σε ένα περιβάλλον που κατακλύζεται από πληθώρα παθογόνων και μη παθογόνων μικροβίων και ένα ευρύ φάσμα τοξικών και αλλεργιογόνων ουσιών, που θέτουν την ομαλή ομοιόσταση σε κίνδυνο. Το ανοσοποιητικό σύστημα αποτελεί ένα πολύπλοκο δίκτυο κυτταρικών και πρωτεϊνικών στοιχείων τα οποία είναι προγραμματισμένα να προφυλάσσουν τον ξενιστή από τις επιδρομές των παθογόνων μικροβίων και των εξωτερικών απειλών γενικότερα. Τα στοιχεία αυτά αλληλεπιδρούν μεταξύ τους με έναν συγκεκριμένο, σύμπλοκο και κυκλοτερή τρόπο.
Ωστόσο, το ανοσοποιητικό σύστημα δεν λειτουργεί ανεξάρτητα, αλλά σε συνάρτηση με άλλα συστήματα του οργανισμού, όπως οι ενδοκρινείς αδένες και το νευρικό σύστημα αλλά και παράγοντες που επηρεάζουν τον ψυχισμό.
Στις διάφορες περιόδους της ανθρώπινης ζωής η εφηβεία δεν είναι απλά ένα βιολογικό φαινόμενο ή ηλικιακή φάση. Θα μπορούσε να οριστεί ως το σύνολο των βιολογικών αλλαγών σε επίπεδο φυσιολογίας, ανατομίας και φυσιολογικών λειτουργιών, οι οποίες στοχεύουν την φυσιολογική και την σεξουαλική ωρίμανση του ατόμου.
Ανασκόπηση του ανοσοποιητικού συστήματος :
Η κύρια λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος είναι η προστασία του ξενιστή από την εισβολή ξένων απειλών και επιτυγχάνεται μέσω του διαχωρισμού του «οικείου» από το «ξένο». Η αναγνώριση αυτή αποτελεί την κύρια αποστολή των Τ λεμφοκυττάρων. Έτσι, τα παθογόνα αναγνωρίζονται, εξουδετερώνονται και καταστρέφονται. Σε ένα φυσιολογικό ανοσοποιητικό σύστημα τα T λεμφοκύτταρα που αυτοαντιδρούν απορρίπτονται (αρνητική επιλογή) ή καθίστανται ανενεργά σε περιφερικά μόρια (ανοσολογική ανοχή).
Τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος:
Το ανοσοποιητικό σύστημα αποτελείται από ειδικά και μη ειδικά στοιχεία με διακριτές , αλληλοεπικαλυπτόμενες λειτουργίες. Διακρίνονται τέσσερα βασικά στοιχεία του που περιλαμβάνουν το αντιγονοεξαρτώμενο σκέλος (χημική ανοσία), το κυτταροεξαρτώμενο σκέλος ( κυτταρική ανοσία), το φαγοκυτταρικό σύστημα και το σύστημα του συμπληρώματος. Η χυμική και η κυτταρική ανοσία παρέχουν ειδικότητα και μνήμη ως προς αντιγόνα που έχουν προηγουμένως παρουσιαστεί στον οργανισμό. Το σύστημα του συμπληρώματος και τα φαγοκύτταρα συνιστούν τα στοιχεία της φυσικής ανοσίας. Παρά την έλλειψη ειδικότητας, είναι σημαντική ασπίδα της φυσικής ανοσίας για την αντιμετώπιση των περιβαλλοντικών μικροοργανισμών.
Τα βασικά κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος διακρίνονται μορφολογικά μέσω των επιφανειακών τους αντιγόνων. Τα ώριμα κυκλοφορούντα λευκοκύτταρα διαφοροποιούνται από τα αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα. Έτσι, από τον κοινό πρόδρομο των λεμφοκυττάρων προέρχονται οι τέσσερις βασικοί υποπληθυσμοί των ώριμων λεμφοκυττάρων : τα Β, τα T λεμφοκύτταρα, τα φυσικά κυτταροκτόνα (NK) και τα NK-T κύτταρα. Από την μυελική σειρά προέρχονται οι διάφοροι τύποι των κοκκιοκυττάρων, τα μεγακαρυοκύτταρα και τα αιμοπετάλια καθώς και τα ερυθροκύτταρα.
Οι ανοσολογικές λειτουργίες των κυττάρων αυτών εκτελούνται μέσω των ανοσοδραστικών μορίων που εκλύουν καθώς και μέσω της εμπλοκής τους σε παθολογικές καταστάσεις. Τα πολυμορφοπύρηνα, για παράδειγμα απομονώνονται σε σημεία φλεγμονής ή τραυματισμού και διαθέτουν φαγοκυτταρικές ιδιότητες. Παράγουν ακόμη κυτταροκίνες (IL-12 και TNF ) καθώς και χημειοκίνες όπως έχει αποδειχθεί πρόσφατα. Ανάλογα τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα, διαθέτουν ιδιότητες φαγοκυττάρωσης και διαθέτουν υποδοχείς σύνδεσης με ανοσοσφαιρίνες και με πρωτεΐνες του συμπληρώματος. Βοηθούν κατ’ αυτόν τον τρόπο στην ανοσορρύθμιση κατά τις ειδικές ανοσολογικές αντιδράσεις. Ειδικά τα μακροφάγα , ενεργοποιούμενα μπορούν να εκφράσουν προφλεγμονώδεις και αντιβακτηριακές ιδιότητες. Η παρουσία γλυκοκορτικοειδών ορμονών σε συνδυασμό με τις κυτταροκίνες IL-4, και IL-13 εκφράζουν αντιφλεγμονώδη δράση, μέσω της έκκρισης από αυτά IL-10, ανταγωνιστή του υποδοχέα της IL-1 και TGF-β. Τα ηωσινόφιλα παράγονται από τον μυελό των οστών και επιβιώνουν στους περιφερικούς ιστούς υπό την επίδραση της IL-5, γεγονός που τα καθιστά κύρια κύτταρα των αλλεργικών αντιδράσεων. Ανάλογα, τα βασεόφιλα και τα μαστοκύτταρα διαδραματίζουν σημαίνοντα ρόλο στις αλλεργικές αντιδράσεις , μέσω της έκκρισης από αυτά της IL-4. Αν και τα φαγοκύτταρα της μονοκυτταρικής σειράς πρωτοστατούν στην αντιγονοπαρουσίαση, τα κύρια κύτταρα που επιτελούν την λειτουργία αυτή είναι τα δενδριτικά κύτταρα. Η ιδιαίτερη ικανότητα της αναγνώρισης τόσο μιας εσωτερικής μοριακής δομής όσο και ενός εξωγενούς αντιγονικού καθοριστή. οφείλεται στην οικογένεια των μορίων ιστοσυμβατότητας (MHC). Τα μόρια αυτά αποτελούν γλυκοπρωτεΐνες της κυτταρικής μεμβράνης ,οι οποίες συνδέουν πεπτιδιακά τμήματα πρωτεϊνών που είτε έχουν συντεθεί στο κύτταρο (MHC τάξης Ι), ή προέρχονται από ξένα μόρια που έχουν υποστεί πρωτεολυτικές διαδικασίες (MHC τάξης ΙΙ) .
Τα T λεμφοκύτταρα ορίζονται από την έκφραση του υποδοχέα TCR αβ στην επιφάνειά τους. Μέσω αυτού επιτυγχάνεται η αναγνώριση των αντιγόνων που παρουσιάζονται μέσω των μορίων του συστήματος MHC. Τα T λεμφοκύτταρα διακρίνονται σε διαφορετικές υποομάδες . έτσι, τα CD8+ Τ λεμφοκύτταρα κυρίως εξολοθρεύουν τα κύτταρα που έχουν προσβληθεί από ενδοκυττάρια βακτήρια, ενώ τα CD4+ T λεμφοκύτταρα λειτουργούν ρυθμιστικά στις αντιδράσεις χυμικής και κυτταρικής ανοσίας. Τα παρθένα βοηθητικά T λεμφοκύτταρα χαρακτηρίζονται ως Th κύτταρα, τα οποία εκκρίνουν ελάχιστες ποσότητες κυτταροκινών. Αμέσως μετά την διέγερση , όταν εκκρίνουν ιντερλευκίνη IL-2 , χαρακτηρίζονται σαν TH0. Καθώς τα βοηθητικά κύτταρα συνεχίζουν να δέχονται σήματα διέγερσης, εξελίσσονται σε πόλους διαφοροποίησης ,που ορίζονται σαν TH1, TH2, TH17, ανάλογα με τις κυτταροκίνες που εμφανίζονται κατά την ενεργοποίηση. Οι κατηγορίες αυτές των κυττάρων χαρακτηρίζονται από διαφορετικούς μεταγραφικούς παράγοντες , ανά κατηγορία. Σε γενικότερο πλαίσιο , τα TH1 κύτταρα υποστηρίζουν τις κυτταροεξαρτώμενες απαντήσεις και τα TH2 τις αντιδράσεις χυμικής ανοσίας και τις αλλεργικές αντιδράσεις.
Τα Β λεμφοκύτταρα αποτελούν το 15% των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων και χαρακτηρίζονται από την παραγωγή ανοσοσφαιρινών (αντισωμάτων). Τα αντισώματα είναι γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στον ορό και τα βιολογικά υγρά όλων των θηλαστικών. Παράγονται από τα πλασματοκύτταρα, τα οποία είναι το τελικό στάδιο διαφοροποίησης του Β λεμφοκυττάρου μετά την ειδική διέγερση από αντιγόνο. Στα περισσότερα θηλαστικά διακρίνονται πέντε κύριες τάξεις ανοσοσφαιρινών : IgG, IgA, IgM, IgD και IgE. Οι IgG και IgA διακρίνονται σε υποτάξεις, τις IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 και IgA1 και IgA2, αντίστοιχα. Τα επίπεδα των ανοσοσφαιρινών εξαρτώνται από το φύλο, την ηλικία, γενετικούς, αναπτυξιακούς παράγοντες καθώς και το επίπεδο των λοιμώξεων καθώς και την εύρυθμη λειτουργία του ανοσοποιητικού.Τα επίπεδα των τριών πρώτων τάξεων ανοσοσφαιρινών ( G,A,M) αναπτύσσονται ταχύτατα τα πρώτα χρόνια της ζωής και φθάνουν σε επίπεδα ενηλίκου στα 14 έτη .
Επίδραση των ορμονών του φύλου στην ανάπτυξη του ανοσοποιητικού συστήματος.
Η επίδραση των ορμονών του φύλου όσο και των υποθαλαμοϋποφυσιακών ορμονών στην εμφάνιση, την βαρύτητα και την πορεία των ανοσολογικών διαταραχών αποτελεί πόρισμα κλινικοεργαστηριακών μελετών. Είναι γνωστό ότι οι περισσότερες αυτοάνοσες διαταραχές εμφανίζονται στο τέλος της εφηβείας και έχει ακόμη τεκμηριωθεί η σχέση τους με το φύλο.
- Αυτοάνοσα νοσήματα:Το διαρκώς αυξανόμενο φάσμα των αυτοανόσων νοσημάτων φαίνεται να αντιπροσωπεύει την κατάρρευση της ανοσολογικής ανοχής. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα να κινούνται ανοσολογικές αντιδράσεις ένατι των στοιχείων του ίδιου του οργανισμού. Συνήθως, τόσο οι κυτταρικού τύπου όσο και οι χυμικού τύπου αντιδράσεις έχουν χαρακτηριστικά ΤΗ1 και ΤΗ17 ανοσοαπάντησης των CD4 T λεμφοκυττάρων. Στην εφηβεία, όταν τα στεροειδή του φύλου αυξάνονται σημαντικά, οι αυτοάνοσες παθήσεις κάνουν την εμφάνισή τους. Παρατηρείται μάλιστα μία προτίμηση στα κορίτσια σε νοσήματα όπως ο Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος και η Πολλαπλή Σκλήρυνση, τα συμπτώματα των οποίων επιδεινώνονται πριν την έναρξη της εμμήνου ρύσης . Πειραματικά μοντέλα έχουν δείξει διμορφισμό ως προς το φύλο στην τάση για ανάπτυξη αυτοανόσων νοσημάτων.
- Αλλεργίες και άσθμα:Η αλλεργία αντιπροσωπεύει έναν αποπροσανατολισμό της ανοσολογικής απάντησης, που οδηγεί σε ιστική βλάβη, χωρίς την παρουσία σοβαρού αιτίου. Οι ατοπικές νόσοι σπάνια εκδηλώνονται με χαρακτήρα αυτοανόνοσου νοσήματος . Κυρίως εμφανίζονται σαν υπερβολική έκφραση ΤΗ2 ανοσολογικής αντίδρασης, που οδηγεί σε υπερευαισθησία έναντι φυσιολογικών περιβαλλοντικών αντιγόνων. Εμφανίζεται επίσης μια ισχυρή αλληλεπίδραση με ακαθόριστους μικροβιακούς ή τοξικούς παράγοντες. Ο κεντρικός ρόλος που διαδραματίζουν τα ρυθμιστικά T λεμφοκύτταρα (Tregs) σε όλους τους τύπους της CD4 T-ανοσοαπάντησης και το γεγονός ότι συγγενής έλλειψή τους (όπως στο σύνδρομο APEX ) οδηγεί σε αυτοάνοσες επιθετικές καταστάσεις, κινεί την υπόθεση της αιτιολογικής βάσης των ατοπικών και αυτοανόσων νοσημάτων στην διαταραχή των T ρυθμιστικών λεμφοκυττάρων. Στο άσθμα, οι ασθενείς αναπτύσσουν χρόνια φλεγμονή των αεραγωγών και υπεραντιδραστικότητα. Μέχρι την εφηβεία το άσθμα είναι συχνότερο στα αγόρια, αλλά στο εξής η αναλογία ρέπει υπέρ των κοριτσιών. Περίπου στο 1/3 των κοριτσιών αναφέρεται επιδείνωση των συμπτωμάτων πριν την έναρξη της περιόδου. Έχει παρατηρηθεί θετική συσχέτιση οιστρογόνων και άσθματος.
- Επίδραση στα στοιχεία του ανοσοποιητικού συστήματος: Το πρώτο όργανο που απαντά στις ορμόνες του φύλου είναι ο θύμος αδένας. Πρόκειται για τον χώρο διαφοροποίησης του Τ λεμφοκυττάρου. Η παραγωγή Τ λεμφοκυττάρων είναι μέγιστη στην παιδική ηλικία και μειώνεται στην εφηβεία, υπό την επίδραση των στεροειδών του φύλου. Όσον αφορά το φύλο, στα κορίτσια η αναλογία CD4/CD8 είναι αυξημένη, ενώ στα αγόρια υπερέχει η κατασταλτική- κυτταροτοξική δράση των Τ λεμφοκυττάρων . Η λειτουργία των λεμφοκυττάρων και των μακροφάγων επηρεάζεται από τις ορμόνες του φύλου. Η δράση ασκείται είτε άμεσα, μέσω υποδοχέων είτε έμεσα μέσω ορμονοευαίσθητων ιστών –στόχων , όπως ο άξονας υποθαλάμου-υπόφυσης. Τα επίπεδα προλακτίνης στον ορό, αυξητικής ορμόνης και IGF-1, είναι υψηλότερα στις γυναίκες και αυτό σχετίζεται με τις διαφορές ως προς το φύλο που εμφανίζονται στην εφηβεία . Το Β κύτταρο υπόκειται επίσης σε ορμονικό έλεγχο της ωρίμανσής του. Φαίνεται ότι τα οιστρογόνα επάγουν την λειτουργία των Β κυττάρων, ενώ τα ανδρογόνα την καταστέλλουν.
- Κυτταροκίνες και ρυθμιστική ανοσολογική λειτουργία:
Τα στεροειδή του υποθαλαμοϋποφυσιακού άξονα μπορούν να τροποποιήσουν την ισορροπία TH1/TH2 των προ- και αντι- φλεγμονωδών κυτταροκινών. Τα οιστρογόνα προάγουν την έκκριση IFN καθώς και της IL-10 από τα CD4 T λεμφοκύτταρα. Επίσης καταστέλλουν τις κυτταροεξαρτώμενες αντιδράσεις, την δράση των φυσικών κυτταροκτόνων και την έκλυση των θυμικών ορμονών και προάγουν την λεμφοπενία. Η προγεστερόνη δρα ανοσοκατασταλτικά, προάγει την έκκριση IL-4 και την ΤΗ2 διαφοροποίηση. Τα ανδρογόνα αναστέλλουν την ωρίμανση των Τ και Β λεμφοκυττάρων και καταστέλλουν την έκκριση IL-4, IL-5, και IFN γ.
Ωστόσο, είναι δύσκολο να γενικεύσει κανείς την επίδραση των στεροειδών ορμονών του φύλου στην ανοσοαπάντηση. Παράγοντες όπως η ηλικία, η θρέψη, οι άλλες ορμόνες που επηρεάζουν τον μεταβολισμό, η γενετική και το περιβάλλον ασκούν σημαντική ρυθμιστική δράση. Έτσι, δεν έχουν παρατηρηθεί διαφορές ως προς το φύλο στην ανοσιακή απάντηση ως προς τους εμβολιασμούς στην εφηβεία. Αντίθετα ,φαίνεται ότι σε υγιείς εφήβους ,η παραγωγή αντισωμάτων είναι ιδιαίτερα ικανοποιητική ως προς την ταχύτητα και την διάρκεια σε σχέση με τους ενηλίκους.
Όταν το ανοσοποιητικό σύστημα ανεπαρκεί:
Στις περιπτώσεις που η λειτουργία του ανοσοποιητικού είναι διαταραγμένη ή ανεπαρκής, μιλάμε για ανοσοανεπάρκεια. Οι ανοσοανεπάρκειες χωρίζονται σε πρωτοπαθείς και δευτεροπαθείς. Οι πρώτες προκαλούνται -εξ ορισμού- από γενετικό έλλειμμα που αφορά κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Εκδηλώνονται είτε ως ανοσολογική δυσλειτουργία είτε με πιο σύνθετο φαινότυπο, όπου η ανοσοανεπάρκεια αποτελεί μία από τις εκφράσεις. Οι περισσότερες κληρονομούνται με την Μεντέλεια κληρονομικότητα. Είναι σπάνιες και η έκφρασή τους εξαρτάται από γενετικούς και μεταβολικούς παράγοντες. Στην εφηβεία, σπάνια γίνεται η διάγνωση των πρωτοπαθών διαταραχών, που έχουν διαλάθει της προσοχής σε μικρότερη ηλικία. Οι δευτεροπαθείς ανοσοανεπάρκειες είναι πολύ συχνότερες. Προκαλούνται από παράγοντες που επηρεάζουν ένα φυσιολογικό γενετικά ανοσοποιητικό σύστημα. Σε αυτούς περιλαμβάνονται οι λοιμώξεις, φάρμακα, μεταβολικές δυσλειτουργίες και περιβαλλοντικοί παράγοντες.
Η πιο κοινή δευτεροπαθής ανοσοανεπάρκεια προκύπτει από την δυστροφία και τον υποσιτισμό. Η λοίμωξη από HIV είναι η πιο γνωστή λόγω της συχνότητας και της υψηλής θνησιμότητας . Στην εφηβεία , ιδιαίτερη σημασία έχουν τόσο ο υποσιτισμός (νευρογενής ανορεξία) , όσο και το AIDS. Αναφέρονται επίσης νόσοι που προκαλούνται από γενετικά ελλείμματα και οι οποίες δεν πλήττουν πρωτοπαθώς το ανοσοποιητικό, αλλά προβάλλουν από δυσλειτουργία της ανοσοαπάντησης σε λοιμώξεις. Ακόμη γενετικά σύνδρομα όπως το σύνδρομο Down και το σύνδρομο Turner, ενδέχεται να συνοδεύονται από εκδηλώσεις ανοσοανεπάρκειας.
Συμπεράσματα :
Οι επιστημονικές ενδείξεις συναινούν ότι τα στεροειδή του φύλου και οι ορμόνες υποθαλάμου και υπόφυσης επηρεάζουν την ωρίμανση του ανοσοποιητικού συστήματος. Ακόμη, οι ορμονικές αλλαγές κατά την εφηβεία ίσως καθιστούν τα κορίτσια πιο επιρρεπή σε αυτοάνοσες διαταραχές, ενώ τα αγόρια δείχνουν ανοσολογικά πιο σταθερά. Συνδυασμός γενετικών, ορμονικών, ψυχοκοινωνικών παραγόντων ενδέχεται να επηρεάζουν την ισορροπία των κυτταροκινών και κατ’επέκταση την εκδήλωση και φυσική πορεία ανοσολογικών διαταραχών.
Παραμένουν ωστόσο αναπάντητα τα ερωτήματα σχετικά με την επίδραση των ορμονών στην περίοδο αυτή ως προς την ωρίμανση του ανοσοποιητικού σε υγεία και νόσο. Πώς επηρεάζουν η εφηβεία ή η έμμηνος ρύση την ειδική ανοσοαπάντηση; Περαιτέρω μελέτες απαιτούνται για την διαλεύκανση των μηχανισμών που επιδρούν στην ανοσολογική λειτουργία και την διακυτταρική επικοινωνία, κάτι που μπορεί να έχει στο μέλλον εφαρμογές στην πρόληψη και θεραπεία νοσημάτων του ανοσοποιητικού.